Die Parkinson-Krankheit (PD) ist die zweithäufigste Form der altersbedingten Neurodegeneration und durch einen fortschreitenden Verlust dopaminerger Neuronen gekennzeichnet. Trotz ihrer Verbreitung treten die meisten Fälle von PD sporadisch auf, wobei die Ursache der Erkrankung noch unbekannt ist. Darüber hinaus werden etwa 10 % der PD-Fälle durch genetische Mutationen verursacht und werden daher vererbt, was die Identifizierung von PD-assoziierten Genen ermöglicht hat. Anhand von C. elegans versuchen wir, die zelluläre Funktion dieser Parkinson-assoziierten Gene sowie deren genetische Wechselwirkungen mit anderen Signalwegen und dem Zellstoffwechsel zu bestimmen. Damit wollen wir die frühen molekularen und zellulären Veränderungen verstehen, die zur Entstehung von PD führen. Diese Forschung hat uns dazu veranlasst, detailliert zu untersuchen, wie die mitochondriale Qualitätskontrolle und Homöostase durch den Membrantransport und die selektive Autophagie (Mitophagie) der Mitochondrien gesteuert werden. Derzeit untersuchen wir, wie eine Beeinträchtigung der Mitophagie die neuronale Aktivität, Funktion, Alterung und das Überleben der dopaminergen Neuronen beeinflusst. Dadurch versuchen wir die genauen zellulären Mechanismen zu verstehen, die zur Parkinson-assoziierten Neurodegeneration führen.

Für eine schnelle synaptische Kommunikation setzen präsynaptische Neuronen chemische Neurotransmitter aus synaptischen Vesikeln (SV) frei. Diese Neurotransmitter wirken lokal, um Liganden-gesteuerte Ionenkanäle an der postsynaptischen Membran zu öffnen und so die postsynaptischen Zellen zu aktivieren oder zu hemmen. Zusätzlich zu den SVs setzen Neuronen auch Neuropeptide und Hormone aus Dense Core Vesikeln (DCVs) frei, um die neuronale Funktion und Aktivität zu modulieren. Während Neurotransmitter lokal wirken, haben Neuropeptide und Hormone eine eher weitreichende Wirkung und können daher größere Hirnregionen global modulieren. Trotz ihrer Wichtigkeit für die Funktionen unseres Gehirns ist nur wenig über die Mechanismen bekannt, wie DCVs gebildet, transportiert und selektiv neben SVs freigesetzt werden. Mithilfe einfacher C. elegans-Assays zur Überwachung der neuronalen DCV-Freisetzung in vivo haben wir entdeckt, dass die RAB-2-GTPase und ihre Effektoren die DCV-Biogenese durch Regulierung der retrograden Sortierungswege während der DCV-Reifung steuern. Darüber hinaus haben wir beobachtet, dass die GTPasen RAB-5 und RAB-10 eine neuartige Rab-Ausschlusskaskade für die Cargo-Sortierung auf Endosomen bilden, die für eine effiziente DCV-Sekretion erforderlich ist. Kürzlich haben wir auch aufgeklärt, wie die DCV-Freisetzung durch eine Integration von Insulin- und TORC2-Signalwegen zusammen mit der Verfügbarkeit von Phosphatidylinositol-3-phosphat (PI3P) in späten endosomalen/lysosomalen Kompartimenten metabolisch reguliert wird. Zusammen genommen weisen unsere Forschungsergebnisse auf eine komplexe Regulation der DCV-Signalübertragung durch Rab-GTPasen und Phospholipid-Mikrodomänen hin.

Aufgrund seiner Transparenz bietet C. elegans hervorragende Möglichkeiten für die Lichtmikroskopie und in-vivo-Bildgebung der Zelldynamik. Darüber hinaus kann C. elegans aufgrund seines einfachen Körperbaus und seiner invarianten Entwicklung auf zellulärer Ebene auch effizient zur Untersuchung der zellulären Ultrastrukturen verwendet werden, die für den molekularen Membrantransport und die zelluläre Homöostase erforderlich sind, und zwar mittels Elektronenmikroskopie (EM). Mit modernen Hochdruck-Gefrier-EM-Techniken (HPF), die zelluläre Strukturen ohne vorherige chemische Fixierung kryo-immobilisieren, können wir eine hervorragende Erhaltung der zellulären Ultrastrukturen erreichen. Dies ermöglichte es uns, die Ultrastrukturen synaptisch aktiver Zonen und Golgi-assoziierter ER-Ausgangsstellen sowie Prozesse wie die SV-Biogenese und die Entfernung beschädigter Mitochondrien durch Mitophagie mittels EM-Tomographie zu untersuchen. Derzeit kombinieren wir zudem Licht- und Elektronenmikroskopie Techniken, um präzise ultrastrukturelle Zwischenprodukte während dynamischer Membrantransportprozesse mittels korrelativer Licht- und Elektronenmikroskopie (CLEM) einzufangen.